ANSM - Mis à jour le : 19/10/2020
DULOXETINE BIOGARAN 30 mg, gélule gastro résistante
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chlorhydrate de duloxétine............................................................................................... 33,678 mg
Equivalent à duloxétine........................................................................................................... 30 mg
Pour une gélule gastro-résistante.
Excipients à effet notoire :
· saccharose (environ 63,7 mg/gélule gastro-résistante),
· sodium : ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, cest-à-dire quil est essentiellement « sans sodium ».
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Gélule opaque d'environ 15 mm avec une coiffe bleue et un corps blanc portant limpression, à lencre noire, « E » sur la coiffe et « 127 » sur le corps.
4.1. Indications thérapeutiques
· Traitement du trouble dépressif majeur.
· Traitement de la douleur neuropathique diabétique périphérique.
· Traitement du trouble anxiété généralisée.
DULOXETINE BIOGARAN est indiqué chez ladulte.
Pour plus dinformations, voir rubrique 5.1.
4.2. Posologie et mode d'administration
Trouble dépressif majeur
La posologie initiale et recommandée pour le maintien de la réponse est de 60 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. Des posologies supérieures à 60 mg par jour en une prise, jusqu'à une dose maximale de 120 mg par jour, ont été évaluées, en terme de sécurité d'emploi, lors des études cliniques. Toutefois, l'intérêt d'une augmentation posologique chez les patients ne répondant pas à la dose initiale recommandée n'est pas établi.
La réponse thérapeutique apparaît généralement après 2-4 semaines de traitement.
Après obtention de l'effet thérapeutique attendu, il est recommandé de poursuivre le traitement plusieurs mois afin de prévenir les rechutes. Chez les patients répondant à la duloxétine, et présentant des antécédents d'épisodes dépressifs majeurs répétés, la poursuite à long terme du traitement peut être envisagée, à une posologie de 60 à 120 mg/jour.
Trouble anxiété généralisée
La posologie initiale recommandée chez les patients présentant un trouble anxiété généralisée est de 30 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. Chez les patients ayant une réponse insuffisante, la dose devra être augmentée à 60 mg, qui est la dose dentretien habituelle chez la plupart des patients.
Chez les patients présentant un trouble dépressif majeur associé, la posologie initiale comme dentretien est de 60 mg une fois par jour (veuillez également lire les recommandations de posologie ci-dessus).
Des doses allant jusquà 120 mg par jour se sont montrées efficaces et leur sécurité demploi a été évaluée dans des essais cliniques. Chez les patients présentant une réponse insuffisante à la dose de 60 mg, une augmentation de doses jusquà 90 mg ou 120 mg peut donc être envisagée. Laugmentation des doses doit être basée sur la réponse clinique et la tolérance.
Après consolidation de la réponse, il est recommandé de continuer le traitement pendant plusieurs mois afin déviter une rechute.
Douleur neuropathique diabétique périphérique
La posologie initiale et dentretien recommandée est de 60 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. La sécurité dutilisation de posologies supérieures à 60 mg une fois par jour, jusquà une dose maximale de 120 mg par jour, administrées en plusieurs prises équivalentes, a été évaluée au cours des essais cliniques. Les concentrations plasmatiques de duloxétine ont montré une grande variabilité inter-individuelle (voir rubrique 5.2). De ce fait, chez certains patients, en cas de réponse insuffisante à la dose de 60 mg, la posologie pourra être augmentée.
La réponse au traitement devra être évaluée après 2 mois. Chez les patients ayant une réponse initiale insuffisante, une réponse au traitement au-delà de cette période est peu probable.
Le bénéfice thérapeutique devra être réévalué régulièrement (au moins tous les 3 mois) (voir rubrique 5.1).
Populations particulières
Sujets âgés
Aucune adaptation posologique sur la seule base de lâge nest nécessaire chez le sujet âgé. Cependant, comme pour tout médicament, la prudence simpose chez le sujet âgé, principalement avec DULOXETINE BIOGARAN à la posologie de 120 mg par jour pour le trouble dépressif majeur ou le trouble anxiété généralisée, du fait de données limitées (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
DULOXETINE BIOGARAN ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une pathologie hépatique entraînant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique nest nécessaire en cas dinsuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min). DULOXETINE BIOGARAN ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min ; voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
La duloxétine ne doit pas être utilisée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans dans le traitement du trouble dépressif majeur en raison de problème(s) de sécurité et d'efficacité (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).
La sécurité et l'efficacité de la duloxétine dans le traitement du trouble anxiété généralisée chez les patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2.
La sécurité et lefficacité de la duloxétine dans le traitement de la douleur neuropathique diabétique périphérique nont pas fait lobjet détude. Aucune donnée nest disponible.
Arrêt du traitement
Larrêt brutal du traitement doit être évité. Lors de larrêt du traitement par DULOXETINE BIOGARAN, la dose doit être progressivement diminuée sur une durée dau moins une à deux semaines, afin de limiter le risque de réactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômes non tolérables apparaissent lors de la diminution de la dose ou à larrêt du traitement, le retour à la dose précédemment prescrite peut être envisagé. Le médecin pourra ensuite reprendre la diminution de la dose, mais à un rythme plus progressif.
Mode dadministration
Voie orale.
Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Association aux inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectifs, irréversibles (voir rubrique 4.5).
Maladie hépatique entraînant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).
Association à la fluvoxamine, à la ciprofloxacine ou à lénoxacine (inhibiteurs puissants du CYP1A2), associations entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de duloxétine (voir rubrique 4.5).
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.4).
Linstauration du traitement par DULOXETINE BIOGARAN est contre-indiquée chez les patients présentant une hypertension artérielle non équilibrée qui pourrait les exposer à un risque potentiel de crise hypertensive (voir rubriques 4.4 et 4.8).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Episodes maniaques et convulsions
DULOXETINE BIOGARAN doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un antécédent dépisode maniaque ou un diagnostic de trouble bipolaire et/ou des convulsions.
Mydriase
Des cas de mydriase ayant été rapportés avec la duloxétine, DULOXETINE BIOGARAN doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant une pression intra-oculaire élevée ou un risque de glaucome aigu à angle fermé.
Pression artérielle et fréquence cardiaque
La duloxétine a été associée à une augmentation de la pression artérielle et à une hypertension artérielle cliniquement significative chez certains patients. Ceci peut être dû à leffet noradrénergique de la duloxétine. Des cas de crise hypertensive ont été rapportés avec la duloxétine, en particulier chez des patients présentant une hypertension préexistante. Par conséquent, chez les patients présentant une hypertension artérielle et/ou une cardiopathie, une surveillance de la pression artérielle est recommandée, particulièrement pendant le premier mois de traitement. La duloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients dont létat peut être aggravé par une augmentation de la fréquence cardiaque ou par une augmentation de la pression artérielle. La prudence est également de mise lorsque la duloxétine est associée à des médicaments pouvant perturber son métabolisme (voir rubrique 4.5). Chez les patients présentant une augmentation persistante de la pression artérielle au cours de leur traitement par la duloxétine, une diminution de la posologie ou un sevrage progressif devra être envisagé (voir rubrique 4.8). Chez les patients présentant une hypertension non équilibrée, la duloxétine ne devra pas être prescrite (voir rubrique 4.3).
Insuffisance rénale
Les concentrations plasmatiques de duloxétine augmentent chez les patients dialysés pour insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère, voir la rubrique 4.3. Pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, voir la rubrique 4.2.
Syndrome sérotoninergique
Comme avec dautres agents sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergique pouvant mettre en jeu le pronostic vital, peut se produire avec la duloxétine, en particulier lorsquelle est associée à dautres agents sérotoninergiques (dont les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, les antidépresseurs tricycliques ou les triptans), ainsi quavec des agents qui altèrent le métabolisme de la sérotonine comme les IMAOs, les antipsychotiques ou d'autres antagonistes dopaminergiques qui peuvent affecter les systèmes de neurotransmission sérotoninergique (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Les symptômes dun syndrome sérotoninergique peuvent inclure un changement de létat mental (par exemple agitation, hallucinations, coma), des troubles du système nerveux autonome (par exemple tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), des aberrations neuromusculaires (par exemple hyperréflexie, incoordination) et/ou des symptômes gastro intestinaux (par exemple nausées, vomissem*nts, diarrhées).
Si un traitement associant la duloxétine à dautres agents sérotoninergiques pouvant affecter les systèmes de neurotransmission sérotoninergique et/ou dopaminergique, est cliniquement justifié, une surveillance attentive du patient est conseillée, particulièrement lors de l'initiation du traitement et lors de laugmentation des doses.
Millepertuis
Lors de la prise concomitante de DULOXETINE BIOGARAN avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), les effets indésirables peuvent être plus fréquents.
Suicide
Trouble dépressif majeur et trouble anxiété généralisée
La dépression est associée à un risque accru didées suicidaires, dauto agression et de suicide (évènements de type suicidaire). Ce risque persiste jusquà obtention dune rémission significative.
Lamélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusquà obtention de cette amélioration. Lexpérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissem*nt.
Les autres troubles psychiatriques dans lesquels DULOXETINE BIOGARAN est prescrit peuvent également être associés à un risque accru dévènements de type suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un trouble dépressif majeur. Les mêmes précautions demploi que celles mentionnées pour les patients souffrant de trouble dépressif majeur devront être appliquées aux patients présentant dautres troubles psychiatriques.
Les patients ayant des antécédents dévènements de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé didées suicidaires ou de comportements suicidaires, et doivent faire lobjet dun suivi étroit pendant le traitement. Une méta-analyse dessais cliniques contrôlés versus placebo sur lutilisation des antidépresseurs dans des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseur par rapport à ceux recevant un placebo.
Des cas didées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par duloxétine ou peu après son arrêt (voir rubrique 4.8).
Une surveillance étroite des patients et en particulier ceux à haut risque devra accompagner le traitement médicamenteux spécialement au début du traitement et lors de changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller une quelconque aggravation clinique, lapparition didées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes surviennent.
Douleur neuropathique diabétique périphérique
Comme pour les traitements daction pharmacologique similaire (antidépresseurs), des cas isolés didées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par duloxétine ou peu après son arrêt. Concernant les facteurs de risque suicidaires dans la dépression, voir ci-dessus. Les médecins devront inciter les patients à signaler, à tout moment, toute pensée ou sentiment de détresse.
Utilisation chez lenfant et ladolescent de moins de 18 ans
Lutilisation de DULOXETINE BIOGARAN est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement dopposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire lobjet dune surveillance attentive pour détecter lapparition de symptômes suicidaires (voir rubrique 5.1). De plus, on ne dispose daucune donnée de tolérance à long terme chez lenfant et ladolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental (voir rubrique 4.8).
Hémorragie
Des cas de saignements anormaux, tels quecchymoses, purpura et hémorragies gastro-intestinales ont été rapportés avec les Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS) et avec les Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline (IRSNA), dont la duloxétine. La duloxétine peut augmenter le risque dhémorragie post-partum (voir rubrique 4.6).
La prudence est de mise chez les patients prenant des anticoagulants et/ou des médicaments connus pour modifier la fonction plaquettaire (exemple les AINS ou lacide acétylsalicylique), ainsi que chez les patients prédisposés aux saignements.
Hyponatrémie
Des cas dhyponatrémie ont été rapportés lors de ladministration de DULOXETINE BIOGARAN, dont des cas avec une natrémie inférieure à 110 mmol/l. Lhyponatrémie peut être due à un syndrome de sécrétion inappropriée de lhormone anti-diurétique (SIADH). La majorité des cas dhyponatrémie concernait des patients âgés, notamment lorsquelle était associée à des antécédents récents, ou à un état prédisposant à un trouble de léquilibre hydro-électrolytique. La prudence est de mise chez les patients ayant un risque augmenté dhyponatrémie, comme les patients âgés, cirrhotiques, déshydratés ou traités par diurétiques.
Arrêt du traitement
Les symptômes de sevrage à larrêt du traitement sont fréquents particulièrement lorsque larrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dans les essais cliniques, les effets indésirables observés à larrêt brutal du traitement sont survenus chez environ 45 % des patients traités par DULOXETINE BIOGARAN et 23 % des patients traités par placebo.
Le risque de symptômes de sevrage observés sous ISRS et IRSNA peut dépendre de plusieurs facteurs, dont la durée du traitement, la posologie, ainsi que le rythme de diminution de la posologie. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont listées en rubrique 4.8. Ces symptômes sont généralement dintensité légère à modérée, mais peuvent être dintensité sévère chez certains patients.
Ils apparaissent habituellement dans les tous premiers jours suivant larrêt du traitement, mais il y a eu de très rares cas dapparition de ces symptômes chez les patients ayant oublié une prise par inadvertance. Ces symptômes sont généralement spontanément résolutifs et disparaissent habituellement en 2 semaines, même si chez certains patients, ils peuvent se prolonger (2-3 mois ou plus). Il est donc conseillé de diminuer la posologie de la duloxétine progressivement sur une durée dau moins deux semaines, selon les besoins du patient (voir rubrique 4.2).
Sujets âgés
Les données sur lutilisation de DULOXETINE BIOGARAN à la posologie de 120 mg par jour chez les patients âgés présentant un trouble dépressif majeur et un trouble anxiété généralisée sont limitées. Par conséquent, la prudence est recommandée chez le sujet âgé traité à la posologie maximale (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Akathisie/agitation psychom*otrice
Lutilisation de la duloxétine peut entraîner lapparition dune akathisie, caractérisée par une agitation perçue comme déplaisante ou pénible et par le besoin dêtre toujours en mouvement, auquel sassocie souvent une incapacité à rester assis ou debout immobile. Ces symptômes surviennent plutôt au cours des premières semaines de traitement. Laugmentation des doses peut être préjudiciable pour les patients qui développent ces symptômes.
Médicaments contenant de la duloxétine
La duloxétine est disponible sous des noms de marque différents dans plusieurs indications (traitement de la douleur neuropathique diabétique, trouble dépressif majeur, trouble anxiété généralisée et incontinence urinaire deffort). Lassociation de ces médicaments chez un même patient doit être évitée.
Hépatite/augmentation des enzymes hépatiques
Des cas datteinte hépatique, incluant des augmentations sévères des enzymes hépatiques (> 10 fois la limite supérieure de la normale), des hépatites et des ictères, ont été rapportés avec la duloxétine (voir rubrique 4.8). La plupart dentre eux sont survenus au cours des premiers mois de traitement. Latteinte hépatique était principalement de type cytolytique. La duloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients traités par dautres médicaments associés à des atteintes hépatiques.
Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ou norépinéphrine) (IRSN) pourraient causer des symptômes de dysfonction sexuelle (voir rubrique 4.8). Des cas de dysfonction sexuelle dont les symptômes se sont prolongés malgré larrêt du traitement par des ISRS/IRSN ont été rapportés.
Excipients
Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
DULOXETINE BIOGARAN contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, cest-à-dire quil est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) :
En raison du risque de syndrome sérotoninergique, la duloxétine ne doit pas être associée avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectifs irréversibles, ni prescrite dans les 14 jours suivant l'arrêt dun traitement par IMAO. Compte tenu de la demi-vie de la duloxétine, un délai d'au moins 5 jours doit être respecté après l'arrêt du traitement par DULOXETINE BIOGARAN avant dinitier un traitement par IMAO (voir rubrique 4.3).
Lassociation de DULOXETINE BIOGARAN avec les IMAO sélectifs réversibles, comme le moclobémide nest pas recommandée (voir rubrique 4.4). L'antibiotique linézolide est un IMAO réversible non sélectif et ne doit pas être administré aux patients traités par DULOXETINE BIOGARAN (voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs du CYP1A2 :
Le CYP1A2 étant impliqué dans le métabolisme de la duloxétine, l'utilisation concomitante de duloxétine avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 peut entraîner une augmentation des concentrations de la duloxétine.
La fluvoxamine (100 mg une fois par jour), puissant inhibiteur du CYP1A2, a diminué d'environ 77 % la clairance plasmatique apparente de la duloxétine et a multiplié par 6 lAire Sous la Courbe (ASC0-t). En conséquence, DULOXETINE BIOGARAN ne doit pas être administré en association avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 comme la fluvoxamine (voir rubrique 4.3).
Médicaments du SNC :
Le risque lié à lassociation de la duloxétine avec dautres médicaments agissant sur le SNC na pas été systématiquement évalué, en dehors des cas décrits dans cette rubrique.
En conséquence, la prudence s'impose en cas dassociation de DULOXETINE BIOGARAN avec d'autres médicaments ou substances agissant sur le SNC, dont l'alcool et les sédatifs (par exemple benzodiazépines, morphinomimétiques, antipsychotiques, phénobarbital, antihistaminiques sédatifs).
Agents sérotoninergiques :
De rares cas de syndrome sérotoninergique ont été décrits chez des patients traités par des ISRS/IRSNA, en association avec des agents sérotoninergiques. La prudence s'impose si DULOXETINE BIOGARAN est administré en même temps que des agents sérotoninergiques comme les ISRS, les IRSNA, les antidépresseurs tricycliques tels que la clomipramine ou l'amitriptyline, les IMAOs tels que le moclobémide ou le linézolide, le millepertuis (Hypericum perforatum) ou les triptans, le tramadol, la péthidine et le tryptophane (voir rubrique 4.4).
Effets de la duloxétine sur les autres médicaments
Médicaments métabolisés par le CYP1A2 :
La pharmacocinétique de la théophylline, un substrat du CYP1A2, n'a pas été significativement modifiée lors de la co-administration de duloxétine (60 mg deux fois par jour).
Médicaments métabolisés par le CYP2D6 :
La duloxétine est un inhibiteur modéré du CYP2D6. Lors de la co-administration de la duloxétine, à la dose de 60 mg deux fois par jour avec une dose unique de désipramine, un substrat du CYP2D6, laire sous la courbe (ASC) de la désipramine a été multipliée par 3. La co-administration de duloxétine (40 mg deux fois par jour) et de toltérodine augmente de 71 % lAire Sous la Courbe (ASC), à l'équilibre, de la toltérodine (2 mg deux fois par jour) mais ne modifie pas la pharmacocinétique de son métabolite actif 5-hydroxy.
Une adaptation de la posologie nest donc pas justifiée. La prudence s'impose si DULOXETINE BIOGARAN est co-administré avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (rispéridone, antidépresseurs tricycliques tels que la nortriptyline, lamitryptyline et limipramine), en particulier, sils présentent un index thérapeutique étroit (comme la flécaïne, la propafénone et le métoprolol).
Contraceptifs oraux et autres agents stéroïdiens :
Les résultats des études in vitro montrent que la duloxétine nest pas un inducteur du CYP3A. Aucune étude spécifique dinteractions médicamenteuses n'a été conduite in vivo.
Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires :
La prudence est de mise lors de lassociation de la duloxétine avec des anticoagulants oraux ou des antiagrégants plaquettaires en raison de laugmentation potentielle du risque hémorragique liée à une interaction pharmacodynamique. De plus, des augmentations de lINR ont été rapportées chez des patients traités par warfarine lors de la co-administration de duloxétine. Cependant, dans une étude de pharmacologie clinique chez des volontaires sains, ladministration concomitante de duloxétine et de warfarine na pas entraîné, à létat déquilibre, de modification cliniquement significative de lINR par rapport aux valeurs initiales, ni des paramètres pharmacocinétiques de la warfarine-R ou -S.
Effets des autres médicaments sur la duloxétine
Anti-acides et anti-H2 :
La co-administration de la duloxétine avec des anti-acides à base de sels d'aluminium et de magnésium, ou avec la famotidine, n'a pas eu d'effet significatif sur le taux ou le délai d'absorption de la duloxétine après administration orale d'une dose de 40 mg.
Inducteurs du CYP1A2 :
Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que les concentrations plasmatiques de la duloxétine étaient réduites environ de moitié chez les fumeurs comparativement à celles des non-fumeurs.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Fertilité
Dans les études effectuées chez lanimal, la duloxétine n'a pas deffet sur la fertilité chez les mâles et ses effets chez les femelles sont apparus uniquement à des doses ayant entraîné une toxicité maternelle.
Grossesse
Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction pour des taux dexposition systémiques (Aires Sous la Courbe) de duloxétine inférieurs à lexposition clinique maximale (voir rubrique 5.3).
Deux larges études observationnelles ne suggèrent pas daugmentation globale du risque de malformation congénitale majeure (lune conduite aux Etats-Unis incluant 2500 femmes exposées à la duloxétine au cours du premier trimestre de grossesse et lautre dans lUnion Européenne incluant 1500 femmes exposées à la duloxétine au cours du premier trimestre de grossesse). Lanalyse portant sur des malformations spécifiques telles que des malformations cardiaques ne montre pas de résultats concluants.
Dans létude européenne, lexposition maternelle à la duloxétine en fin de grossesse (à tout moment entre la 20ème semaine de grossesse et laccouchement) a été associée à un risque accru daccouchement prématuré (moins de 2 fois, correspondant à environ 6 naissances prématurées supplémentaires pour 100 femmes traitées par duloxétine en fin de grossesse). Les accouchements prématurés sont survenus en majorité entre la 35ème et la 36ème semaine de grossesse. Cette association na pas été observée dans létude américaine.
Les données issues de létude observationnelle américaine ont mis en évidence une augmentation (moins de 2 fois) du risque dhémorragie en post-partum faisant suite à une exposition à la duloxétine dans le mois précédant la naissance.
Des données épidémiologiques ont suggéré que lutilisation des ISRS au cours de la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pouvait augmenter le risque dhypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (HPPN). Bien quaucune étude nait exploré lassociation entre HPPN et un traitement par IRSNA, ce risque potentiel ne peut être exclu avec la duloxétine, étant donné le mécanisme daction associé (inhibition de la recapture de la sérotonine).
Comme pour dautres médicaments sérotoninergiques, des symptômes de sevrage peuvent survenir chez le nouveau-né dont la mère a été traitée par la duloxétine en fin de grossesse. Les symptômes de sevrage observés avec la duloxétine peuvent inclure hypotonie, tremblements, nervosité, difficulté à salimenter, détresse respiratoire et convulsions. La majorité des cas sont survenus soit à la naissance soit dans les jours suivant la naissance.
DULOXETINE BIOGARAN ne doit être administré pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques ftaux potentiels. Les patientes doivent être averties de la nécessité dinformer leur médecin en cas de grossesse ou de désir de grossesse au cours du traitement.
Une étude menée chez 6 patientes en période de lactation (et qui nallaitaient pas leurs enfants), a montré que la duloxétine était très faiblement excrétée dans le lait humain. La dose quotidienne estimée pour un nouveau-né exprimée en mg/kg est approximativement égale à 0,14 % de la dose maternelle (voir rubrique 5.2). Comme la tolérance de la duloxétine nest pas connue chez le nouveau-né, ladministration de DULOXETINE BIOGARAN est déconseillée pendant lallaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
a. Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par DULOXETINE BIOGARAN ont été : nausées, céphalées, sècheresse de la bouche, somnolence et sensations vertigineuses. Toutefois, la majorité des effets indésirables fréquents étaient dintensité légère à modérée, débutant généralement en début de traitement et tendant à sestomper malgré la poursuite du traitement.
b. Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau 1 présente les effets indésirables observés à partir de la notification spontanée et lors des études cliniques contrôlées versus placebo.
Tableau 1 : Effets indésirables
Estimation de fréquence : Très fréquent 1/10), fréquent (
1/100, <1/10), peu fréquent (
1/1 000, <1/100), rare (
1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Rare | Très rare |
Infections et infestations | ||||
Laryngite | ||||
Affections du système immunitaire | ||||
Réaction anaphylactique Manifestations dhypersensibilité | ||||
Affections endocriniennes | ||||
Hypothyroïdie | ||||
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||||
Baisse de lappétit | Hyperglycémie (rapportée particulièrement chez les patients diabétiques) | Déshydratation Hyponatrémie SIADH6 | ||
Affections psychiatriques | ||||
Insomnie Agitation Baisse de la libido Anxiété org*smes anormaux Rêves anormaux | Idées suicidaires5,7 Troubles du sommeil Bruxisme Désorientation Apathie | Comportements suicidaires5,7 Manie Hallucinations Agressivité et colère4 | ||
Affections du système nerveux | ||||
Céphalées Somnolence | Sensations vertigineuses Léthargie Tremblements Paresthésies | Myoclonies Akathisie7 Nervosité Trouble de lattention Dysgueusie Dyskinésie Syndrome des jambes sans repos Sommeil de mauvaise qualité | Syndrome sérotoninergique6 Convulsions1 Agitation psychom*otrice6 Symptômes extrapyramidaux6 | |
Affections oculaires | ||||
Vision floue | Mydriase Troubles visuels | Glaucome | ||
Affections de loreille et du labyrinthe | ||||
Acouphènes1 | Vertiges Otalgies | |||
Affections cardiaques | ||||
Palpitations | Tachycardie Arythmie supraventriculaire, principalement à type de fibrillation auriculaire | |||
Affections vasculaires | ||||
Augmentation de la pression artérielle3 Bouffées de chaleur | Syncope2 Hypertension3,7 Hypotension orthostatique2 Froideur des extrémités | Crise hypertensive3,6 | ||
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | ||||
Bâillements | Gêne pharyngée Epistaxis | maladie pulmonaire interstitielle10 | ||
Affections gastro-intestinales | ||||
Nausées Sécheresse de la bouche | Constipation Diarrhée Douleur abdominale Vomissem*nts Dyspepsie Flatulence | Hémorragie gastro-intestinale7 Gastro-entérite Eructation Gastrite Dysphagie | Stomatite Emission de sang dans les selles Halitose Colite microscopique9 | |
Affections hépatobiliaires | ||||
Hépatite3 Augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines) Atteinte hépatique aiguë | Insuffisance hépatique6 Ictère6 | |||
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | ||||
Hypersudation Eruption cutanée | Sueurs nocturnes Urticaire Dermatite de contact Sueurs froides Réactions de photosensibilité Augmentation de la tendance aux ecchymoses | Syndrome de Stevens-Johnson6 dème de Quincke6 | Vascularite cutanée | |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | ||||
Douleurs musculo-squelettiques Spasmes musculaires | Tension musculaire Contractions musculaires | Trismus | ||
Affections du rein et des voies urinaires | ||||
Dysurie Pollakiurie | Rétention urinaire Retard mictionnel Nocturie Polyurie Baisse du débit urinaire | Odeur anormale de lurine | ||
Affections des organes de reproduction et du sein | ||||
Dysfonction érectile Trouble de léjaculation ejacul*tion retardée | Hémorragie gynécologique Troubles menstruels Dysfonctionnement sexuel Douleur testiculaire | Symptômes ménopausiques Galactorrhée Hyperprolactinémie Hémorragie post-partum6 | ||
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | ||||
Chutes8 Fatigue | Douleur thoracique7 Sensations anormales Sensation de froid Soif Frissons Malaise Sensation de chaud Trouble de la marche | |||
Investigations | ||||
Perte de poids | Prise de poids Augmentation de la créatinine phosphokinase sérique (CPK) Hyperkaliémie | Hypercholestérolémie |
1 Des cas de convulsions et dacouphènes ont également été rapportés après arrêt du traitement.
2 Des cas dhypotension orthostatique et de syncope ont été rapportés particulièrement en début de traitement.
3 Voir rubrique 4.4.
4 Des cas dagressivité et de colère ont été rapportés en particulier en début de traitement ou après son arrêt.
5 Des cas didées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par la duloxétine ou juste après son arrêt (voir rubrique 4.4).
6 Fréquence estimée sur la base des effets indésirables rapportés lors de la surveillance après commercialisation ; non observés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo.
7 Pas de différence statistiquement significative par rapport au placebo.
8 Les chutes étaient plus fréquentes chez les sujets âgés (≥ 65 ans).
9 Fréquence estimée sur la base des données de tous les essais cliniques.
10 Fréquence estimée d'après les essais cliniques contrôlés contre placebo.
c. Description deffets indésirables spécifiques
Larrêt du traitement par duloxétine (particulièrement sil est brutal) induit fréquemment des symptômes de sevrage. Les réactions de sevrage les plus fréquemment rapportées sont les suivantes :
sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésie ou sensations de décharge électrique, en particulier dans la tête), troubles du sommeil (incluant insomnies et rêves agités), fatigue, somnolence, agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissem*nts, tremblements, céphalées, myalgies, irritabilité, diarrhée, hyperhidrose et vertiges.
Généralement, pour les ISRS et les IRSNA, ces symptômes sont dintensité légère à modérée et spontanément résolutifs, bien quils puissent être dintensité sévère et/ou se prolonger chez certains patients. Il est donc conseillé de diminuer progressivement les doses lorsque le traitement par duloxétine nest plus nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Lors de la phase aiguë de 12 semaines de trois essais cliniques étudiant la duloxétine chez les patients souffrant de douleur neuropathique diabétique, des augmentations faibles, mais statistiquement significatives de la glycémie à jeun ont été observées chez les patients sous duloxétine. La valeur de lHbA1c est restée stable chez les patients traités par placebo et chez les patients traités par duloxétine.
Dans la phase dextension de ces essais, qui sest prolongée jusquà 52 semaines, la valeur de lHbA1c a augmenté dans les groupes duloxétine et traitement usuel, mais laugmentation moyenne était de 0,3 % plus importante dans le groupe duloxétine. Il y a eu également une faible augmentation de la glycémie à jeun et du cholestérol total dans le groupe duloxétine alors que les tests en laboratoire montrent une légère diminution de ces paramètres dans le groupe traitement usuel.
L'intervalle QT - corrigé en fonction de la fréquence cardiaque - chez les patients sous duloxétine n'était pas différent de celui observé chez les patients sous placebo. La mesure des intervalles QT, PR, QRS ou QTcB na montré aucune différence cliniquement significative entre les groupes duloxétine et placebo.
d. Population pédiatrique
Au total, 509 patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans présentant un trouble dépressif majeur et 241 patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans présentant un trouble anxiété généralisée ont été traités par duloxétine dans des études cliniques. De façon générale, le profil des effets indésirables de la duloxétine chez les enfants et les adolescents était similaire à celui observé chez l'adulte.
Dans des études cliniques, un total de 467 patients pédiatriques randomisés recevant de la duloxétine ont présenté une diminution moyenne du poids de 0,1 kg à 10 semaines comparativement à une augmentation moyenne de 0,9 kg chez les 353 patients traités avec le placebo. Par la suite, sur une période d'extension de quatre à six mois, ces patients ont eu, en moyenne, tendance à retrouver leur percentile de poids initial attendu, sur la base des données de populations du même âge et de même sexe.
Dans des études allant jusqu'à 9 mois, une diminution moyenne de 1 % de leur percentile de taille (diminution de 2 % chez les enfants (7-11 ans) et une augmentation de 0,3 % chez les adolescents (12-17 ans) ont été observées chez les patients pédiatriques traités avec la duloxétine (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
On ne connaît pas d'antidote spécifique à la duloxétine, mais en cas dapparition dun syndrome sérotoninergique, un traitement spécifique peut être envisagé (comme la cyproheptadine et/ou le contrôle de la température). La libération des voies aériennes supérieures devra être assurée. Une surveillance cardiovasculaire et des constantes vitales est recommandée en complément dun traitement symptomatique approprié. Un lavage gastrique peut être indiqué s'il est effectué peu de temps après l'ingestion, ou chez les patients symptomatiques. Le charbon activé peut être utile pour limiter l'absorption. La duloxétine ayant un grand volume de distribution, il est peu probable que la diurèse forcée, l'hémodialyse et lexsanguino-transfusion puissent être bénéfiques.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres antidépresseurs, code ATC : N06AX21.
Mécanisme daction
La duloxétine est un inhibiteur à la fois de la recapture de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NA). Elle inhibe faiblement la recapture de la dopamine et na pas daffinité significative pour les récepteurs histaminiques, dopaminergiques, cholinergiques et adrénergiques. La duloxétine augmente de façon dose-dépendante les taux extra-cellulaires de sérotonine et de noradrénaline dans différentes zones du cerveau chez lanimal.
Effets pharmacodynamiques
La duloxétine a normalisé les seuils de douleur dans plusieurs modèles précliniques de douleur neuropathique et inflammatoire et a atténué le comportement algique dans un modèle de douleur persistante. L'action inhibitrice de la duloxétine sur la douleur résulterait de la potentialisation des voies descendantes inhibitrices de la douleur au niveau du système nerveux central.
Efficacité et sécurité clinique
Trouble dépressif majeur :
La duloxétine a fait l'objet d'un programme clinique incluant 3 158 patients (soit une exposition de 1 285 patients-années) présentant un trouble dépressif majeur (critères DSM-IV). L'efficacité de la duloxétine à la posologie recommandée de 60 mg, une fois par jour, a été démontrée dans les trois études à court terme, randomisées, contrôlées en double insu versus placebo, utilisant des doses fixes de duloxétine chez des patients adultes non hospitalisés présentant un trouble dépressif majeur. D'une façon générale, l'efficacité de duloxétine a été démontrée à des doses journalières comprises entre 60 et 120 mg dans cinq des sept études cliniques à dose fixe, randomisées, en double insu, contrôlées versus placebo, conduites chez des patients adultes non hospitalisés présentant un trouble dépressif majeur.
La duloxétine a démontré une supériorité statistique versus placebo mesurée par l'amélioration du score total sur l'échelle de dépression de Hamilton (HAMD-17), qui prend en compte à la fois les symptômes émotionnels et somatiques de la dépression. Les taux de réponse et de rémission étaient statistiquement significativement plus élevés avec duloxétine que sous placebo. Seul un petit nombre des patients inclus dans les études cliniques pivots présentait une dépression sévère (HAM-D > 25 à l'inclusion).
Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu à un traitement initial en ouvert de 12 semaines par duloxétine 60 mg, une fois par jour, ont été randomisés, pour une durée supplémentaire de 6 mois, soit dans le groupe duloxétine 60 mg une fois par jour, soit dans le groupe placebo. La duloxétine, à la dose de 60 mg une fois par jour, a démontré une supériorité statistiquement significative versus placebo sur le critère primaire d'évaluation qui était la prévention des rechutes, mesurée par le délai de rechute (p = 0,004). L'incidence des rechutes pendant la période de suivi en double insu de 6 mois a été de 17 % sous duloxétine et de 29 % sous placebo.
Au cours d'un traitement de 52 semaines contrôlé en double insu versus placebo, les patients présentant un trouble dépressif majeur récidivant et traités par duloxétine avaient une période asymptomatique significativement plus longue (p < 0,001) comparé aux patients recevant un placebo.
Tous les patients avaient précédemment répondu à la duloxétine au cours d'un traitement en ouvert avec la duloxétine (28 à 34 semaines) à une dose de 60 à 120 mg/jour. Durant la phase de traitement de 52 semaines contrôlée en double insu versus placebo, 14,4 % des patients traités par duloxétine et 33, 1 % des patients recevant un placebo ont présenté une réapparition de leurs symptômes dépressifs (p < 0,001).
L'effet de duloxétine à la posologie de 60 mg une fois par jour chez les patients âgés déprimés (³ 65 ans) a été spécifiquement examiné dans une étude qui a montré une différence statistiquement significative dans la réduction du score sur l'échelle HAMD-17 chez les patients traités par la duloxétine comparés à ceux sous placebo. La tolérance à la duloxétine à la posologie de 60 mg une fois par jour chez les patients âgés a été comparable à celle observée chez les adultes plus jeunes. Toutefois, les données sur les personnes âgées exposées à la posologie maximale (120 mg par jour) sont limitées et par conséquent, la prudence s'impose dans cette population.
Trouble anxiété généralisée :
La duloxétine a démontré une supériorité statistiquement significative versus placebo dans les cinq études menées, dont quatre études à court-terme randomisées, contrôlées en double insu versus placebo et une étude de prévention des rechutes chez des patients adultes présentant un trouble anxiété généralisée.
La duloxétine a démontré une supériorité statistiquement significative versus placebo mesurée par l'amélioration du score total sur l'échelle d'anxiété de Hamilton (HAM-A) et par le score de handicap fonctionnel global sur l'échelle de handicap de Sheehan (Sheehan Disability Scale, SDS). Les taux de réponse et de rémission étaient également plus élevés avec la duloxétine par rapport au placebo. La duloxétine a montré des résultats d'efficacité similaires à ceux de la venlafaxine en terme d'amélioration du score total sur la HAM-A.
Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu à un traitement initial en ouvert de 6 mois par duloxétine, ont été randomisés, pour une durée supplémentaire de 6 mois, soit dans un groupe duloxétine, soit dans un groupe placebo. La duloxétine 60 mg à 120 mg, une fois par jour, a démontré une supériorité au placebo statistiquement significative (p < 0,001) pour la prévention des rechutes, mesurée par le délai de rechute. L'incidence des rechutes pendant la période de suivi en double insu de 6 mois a été de 14 % sous duloxétine et de 42 % sous placebo.
L'efficacité de duloxétine à la posologie de 30 à 120 mg (posologie flexible) une fois par jour chez les patients âgés (> 65 ans) présentant un trouble anxiété généralisée a été évaluée dans une étude qui a démontré une amélioration statistiquement significative du score total sur la HAM-A chez les patients traités par la duloxétine comparativement aux patients sous placebo. L'efficacité et la sécurité d'emploi de duloxétine à la posologie de 30 à 120 mg une fois par jour chez les patients âgés présentant un trouble anxiété généralisée étaient similaires à celles observées dans les études chez des patients adultes plus jeunes. Toutefois, les données sur les personnes âgées exposées à la posologie maximale (120 mg par jour) sont limitées et par conséquent, la prudence s'impose lors de l'utilisation de cette dose chez la population âgée.
Douleur neuropathique diabétique périphérique :
L'efficacité de duloxétine comme traitement de la douleur neuropathique diabétique a été démontrée par deux essais randomisés de 12 semaines, en double aveugle versus placebo, à dose fixe, chez des adultes (âgés de 22 à 88 ans) souffrant de douleur neuropathique diabétique depuis au moins 6 mois.
Les patients répondant aux critères de diagnostic de trouble dépressif majeur ont été exclus de ces essais. Le critère d'évaluation principal était la moyenne hebdomadaire des scores moyens de douleur sur 24 heures. La douleur était recueillie quotidiennement par les patients dans des carnets sur une échelle de Likert à 11 points.
Dans les deux études, duloxétine à 60 mg une fois par jour et 60 mg deux fois par jour a significativement réduit la douleur par rapport au placebo. Leffet était perceptible chez certains patients dès la 1ère semaine de traitement. Il ny a pas eu de différence significative damélioration moyenne entre les deux bras de traitement actif. Une réduction de la douleur dau moins 30 % a été notée chez environ 65 % des patients traités par la duloxétine contre 40 % des patients sous placebo.
Une diminution de la douleur dau moins 50 % a été retrouvée chez 50 % des patients traités par la duloxétine et 26 % des patients sous placebo. Les taux de réponse clinique (50 % ou plus damélioration de la douleur) ont été analysés en fonction de lapparition ou non dun état de somnolence pendant le traitement. Chez les patients non somnolents, la réponse clinique a été observée chez 47 % des patients recevant de la duloxétine et chez 27 % des patients sous placebo. Les taux de réponse clinique chez les patients présentant un état de somnolence ont été de 60 % dans le bras duloxétine et 30 % dans le bras placebo. Les patients chez lesquels la douleur na pas diminué de 30 % au cours des 60 premiers jours de traitement ont été considérés comme ne pouvant pas atteindre ce niveau damélioration en poursuivant le traitement.
Dans une étude en ouvert à long terme non contrôlée, chez les patients répondeurs à un traitement de 8 semaines avec duloxétine 60 mg une fois par jour, la réduction de la douleur mesurée par la variation de litem douleur moyenne sur 24 heures du Brief Pain Inventory (BPI) était maintenue pendant une période supplémentaire de 6 mois.
Population pédiatrique
La duloxétine n'a pas fait l'objet d'étude chez les patients âgés de moins de 7 ans.
Deux études cliniques randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles ont été réalisées chez 800 patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans présentant un trouble dépressif majeur (voir rubrique 4.2). Ces deux études comprenaient une phase aiguë contrôlée où le placebo et la substance active (fluoxétine) ont été administrés pendant 10 semaines suivie d'une période d'extension contrôlée de six mois avec un traitement actif. Ni le bras duloxétine (30 à 120 mg) ni le bras comparateur actif (fluoxétine 20 à 40 mg) ne se sont différenciés statistiquement du bras placebo en ce qui concerne le score total de l'échelle d'évaluation de la dépression révisée CDRS-R (Children´s Depression Rating Scale-Revised), entre le début et la fin de létude. Les arrêts de traitement dus à un évènement indésirable ont été plus importants chez les patients traités par duloxétine par rapport aux patients traités par fluoxétine, principalement en raison de nausées. Pendant la période aiguë de 10 semaines de traitement, des comportements suicidaires ont été rapportés (duloxétine 0/333 [0 %], fluoxétine 2/225 [0,9 %], placebo 1/220 [0,5 %]).
Durant la période totale de 36 semaines de l'étude, 6 patients parmi les 333 patients initialement randomisés recevant la duloxétine et 3 patients parmi les 225 patients initialement randomisés recevant de la fluoxétine ont présenté un comportement suicidaire (incidence ajustée sur l'exposition : 0,039 évènement par patient-année pour la duloxétine et 0,026 pour la fluoxétine). De plus, un patient dont le traitement est passé du placebo à la duloxétine a présenté un comportement suicidaire alors qu'il était traité par duloxétine.
Une étude randomisée, en double aveugle contrôlée versus placebo a été réalisée chez 272 patients âgés de 7 à 17 ans et présentant un trouble anxiété généralisée. L'étude comprenait une période de traitement en aigu contrôlée contre placebo d'une durée de 10 semaines, suivie d'une période d'extension de 18 semaines de traitement. L'étude a utilisé un schéma à doses flexibles, permettant une augmentation progressive des doses, de 30 mg une fois par jour jusqu'à un maximum de 120 mg par jour. Le traitement par la duloxétine a montré une amélioration statistiquement significative des symptômes du trouble anxiété généralisée, d'après les résultats du score de léchelle PARS mesurant la sévérité du trouble anxiété généralisée (différence moyenne entre la duloxétine et le placebo de 2,7 points [IC 95 % 1,3 à 4,0]), après 10 semaines de traitement. Le maintien de l'effet n'a pas été évalué.
Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les groupes traités par la duloxétine et le placebo concernant les arrêts de traitement pour effets indésirables durant les 10 semaines de traitement en période aigüe. Deux patients traités par le placebo lors de la période aigüe ont présenté des comportements suicidaires après le passage à la duloxétine pendant la période d'extension. Aucune conclusion sur le rapport bénéfice/risque général dans ce groupe d'âge n'a été établie (voir également rubriques 4.2 et 4.8).
Une étude a été réalisée dans une population pédiatrique ayant un syndrome de fibromyalgie primaire juvénile (SFPJ) dans laquelle il ny a pas eu de différence sur le critère principal defficacité entre le groupe de patients traités par duloxétine et le groupe de patients traités par le placebo. Il ny a donc pas de preuve defficacité dans cette population de patients pédiatriques. Létude sur la duloxétine, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, menée en parallèle, a été réalisée chez 184 adolescents âgés de 13 à 18 ans (avec une moyenne dâge de 15,53 ans) ayant une SFPJ. Létude comprenait une période en double-aveugle de 13 semaines pendant lesquelles les patients ont été randomisés dans les groupes recevant quotidiennement soit la duloxétine 30 mg ou 60 mg soit le placebo. La duloxétine na pas montré defficacité dans la réduction de la douleur mesurée par le score moyen du Questionnaire concis dévaluation de la douleur (Brief Pain Inventory, BPI) en critère principal. Une variation de la moyenne des moindres carrés du score moyen de la douleur selon le BPI à 13 semaines par rapport à linclusion était de -0,97 dans le groupe placebo, comparé à -1,62 dans le groupe duloxétine 30 mg ou 60 mg (p = 0,052). Les résultats de tolérance de létude étaient comparables au profil de sécurité connu de la duloxétine.
LAgence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à lobligation de soumettre les résultats détudes réalisées avec le médicament de référence contenant duloxétine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du trouble dépressif majeur, la douleur neuropathique diabétique périphérique et le trouble anxiété généralisée. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant lusage pédiatrique.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La duloxétine est bien absorbée après administration orale, avec une Cmax atteinte 6 heures après ladministration. La biodisponibilité absolue par voie orale de la duloxétine varie de 32 % à 80 % (moyenne à 50 %). La prise daliments retarde lapparition du pic de concentration de 6 à 10 heures et réduit de façon marginale le taux d'absorption (environ 11 %). Ces modifications nont aucune signification clinique.
Distribution
La duloxétine est liée à 96 % environ aux protéines plasmatiques humaines. La duloxétine se lie à la fois à l'albumine et à lα-1 glycoprotéine acide. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée en cas dinsuffisance hépatique ou rénale.
Biotransformation
La duloxétine est fortement métabolisée et ses métabolites sont éliminés principalement dans les urines. Les deux cytochromes P450-2D6 et 1A2, sont responsables de la formation des deux principaux métabolites, le glucuroconjugué 4-hydroxyduloxétine et le sulfoconjugué 5-hydroxy 6-méthoxyduloxétine. D'après les études in vitro, les métabolites circulants de la duloxétine sont considérés comme pharmacologiquement inactifs. La pharmacocinétique de la duloxétine chez les patients "métaboliseurs lents" vis-à-vis du CYP2D6 n'a pas fait l'objet d'études spécifiques. Des données limitées laissent supposer que les taux plasmatiques de duloxétine sont plus élevés chez ces patients.
Élimination
La demi-vie d'élimination de la duloxétine varie de 8 à 17 heures (en moyenne : 12 heures). Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique de la duloxétine varie de 22 l/h à 46 l/h (en moyenne : 36 l/h). Après administration orale, la clairance plasmatique apparente de la duloxétine sétend de 33 à 261 l/h (en moyenne : 101 l/h).
Populations particulières
Sexe
Des différences pharmacocinétiques ont été observées entre les hommes et les femmes (la clairance plasmatique apparente est approximativement 50 % plus faible chez les femmes).
Néanmoins, ces différences pharmacocinétiques ne justifient pas de recommander une posologie plus faible chez la femme.
Age
Des différences pharmacocinétiques ont été observées entre les femmes jeunes et âgées (³ 65 ans) (chez les sujets âgés, l'aire sous la courbe augmente denviron 25 % et la demi-vie est allongée d'environ 25 %), sans que ces différences ne soient suffisantes pour nécessiter des adaptations de la posologie. Cependant, la prudence simpose en cas de traitement chez le sujet âgé (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance rénale
Les patients en insuffisance rénale terminale (IRT) dialysés présentaient des valeurs de Cmax et d'Aire Sous la Courbe (ASC), pour la duloxétine, deux fois plus élevées que les sujets sains. Les données pharmacocinétiques avec la duloxétine sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de la duloxétine est modifiée en cas datteinte hépatique modérée (Classe B de Child Pugh). Par rapport aux sujets sains, la clairance plasmatique apparente de la duloxétine était inférieure de 79 %, la demi-vie terminale apparente était 2,3 fois plus longue et l'aire sous la courbe était 3,7 fois plus importante chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. La pharmacocinétique de la duloxétine et de ses métabolites n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou sévère.
Femmes allaitantes
La distribution de la duloxétine a été étudiée chez 6 femmes en période dallaitement et qui avaient accouché depuis au moins 12 semaines. La duloxétine est retrouvée dans le lait maternel, et les concentrations à léquilibre dans le lait maternel sont équivalentes à environ un quart des concentrations plasmatiques. La quantité de duloxétine passant dans le lait maternel est approximativement de 7 μg/jour pour une posologie de 40 mg deux fois par jour. Lallaitement na pas influencé la pharmacocinétique de la duloxétine.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de la duloxétine chez les patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans présentant un trouble dépressif majeur, après une administration orale quotidienne de 20 à 120 mg, a été caractérisée sur la base d'analyses de modélisation de population à partir de données issues de 3 études. D'après la modélisation, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la duloxétine chez les patients pédiatriques se situaient le plus souvent dans l'intervalle de concentration observé chez les patients adultes.
5.3. Données de sécurité préclinique
Lors de létude de carcinogénicité chez le rat, il a été observé des cellules polynuclées au niveau du foie, en labsence de toute autre anomalie histopathologique. Le mécanisme sous-jacent et la pertinence clinique sont inconnus. Des souris femelles recevant de la duloxétine pendant 2 ans ont montré, à forte dose uniquement (144 mg/kg/jour), une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocytaires ; mais cet effet a été considéré comme secondaire à l'induction des enzymes microsomales hépatiques. On ignore si ces données chez la souris sont extrapolables à l'Homme. Chez des rates recevant la duloxétine (45 mg/kg/jour), avant et pendant laccouplement et en début de gestation, une diminution de la consommation de nourriture et du poids corporel, une perturbation du cycle stral, une baisse du taux de naissances vivantes et de survie de la progéniture, et un retard de croissance chez les jeunes rats à des taux dexposition systémique (Aire Sous la Courbe ASC) estimés correspondre, au plus, à l'exposition maximale en clinique ont été rapportés. Dans une étude dembryotoxicité chez le lapin, une incidence plus élevée de malformations cardiaques et du squelette a été observée à des taux dexposition systémique (ASC) inférieurs à l'exposition maximale en clinique. Dans une autre étude testant une forte dose dun sel différent de duloxétine, aucune malformation na été observée. Dans les études de toxicité prénatale/post-natale chez le rat, la duloxétine a induit des effets indésirables comportementaux chez les jeunes rats à des taux dexposition systémique inférieurs (ASC) à l'exposition maximale en clinique.
Des études effectuées sur de jeunes rats ont mis en évidence des effets transitoires sur le comportement neurologique ainsi qu'une diminution significative du poids corporel et de la consommation d'aliments ; l'induction denzymes hépatiques et la vacuolisation hépatocellulaire à 45 mg/kg/jour. Le profil général de toxicité de la duloxétine chez les jeunes rats était similaire à celui observé chez les rats dâge adulte. La concentration sans effet nocif observée a été déterminée comme étant de 20 mg/kg/jour.
Contenu de la gélule :
Hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), dispersion de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1 :1) à 30 pour cent (laurilsulfate de sodium et polysorbate 80), citrate de triéthyle, sphères de sucre (amidon de maïs, saccharose), saccharose.
Constituants de la gélule :
Gélatine, dioxyde de titane (E171), indigotine (E132), encre noire.
Plaquette (PVC/PVDC/Alu) : 30 mois.
Flacon (PEHD) : 24 mois.
Plaquette (Alu/Alu) : 18 mois
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. A conserver dans lemballage dorigine à labri de la lumière.
Plaquette (PVC/PVDC/Alu) :
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans lemballage dorigine à labri de la lumière.
Flacon (PEHD) :
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. Conserver le flacon soigneusem*nt fermé à labri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
7, 28 gélules sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
7, 28 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
500 gélules en flacon opaque blanc en polyéthylène (PEHD) contenant des sachets de dessicant, avec bouchon à vis en polypropylène (PP).
28 gélules en flacon opaque blanc en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon à vis en polypropylène (PP) contenant un dessicant.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas dexigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE
92700 COLOMBES
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 300 728 9 9 : 28 gélules gastro-résistantes en flacon (PEHD) avec bouchon (PP) contenant un dessicant.
· 34009 300 205 9 3 : 7 gélules gastro-résistantes sous plaquettes (PVDC/PVC/Aluminium).
· 34009 300 205 6 2 : 7 gélules gastro-résistantes sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 300 205 8 6 : 28 gélules gastro-résistantes sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 300 206 0 9 : 28 gélules gastro-résistantes sous plaquettes (PVDC/PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
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